Vad är SLE sjukdom? - Lupusmammans SLE blogg

Lupus i barndom och vuxen: en uppdatering av likheter och skillnader, översatt till svenska.

Medscape, Eva D Papadimitraki, MD, PhD; David A Isenberg, MD, FRCP, FACS
DISCLOSURES Expert Rev Clin Immunol. 2009;5(4):391-403.

Read article in English

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en multifaktoriell autoimmun reumatisk sjukdom. Även om sjukdomen är högst förekommande bland kvinnor i fertil ålder, är sjukdomen inte begränsad till denna population. Totalt 15–20 % av fallen av SLE diagnostiseras hos barn yngre än 16 år (lupus i barndomen). Även om det har gjorts få studier som direkt jämförde lupus från barndomen med vuxen-debut, finns det betydande bevis som tyder på att pediatriska lupuspatienter uppvisar vissa skillnader i sin sjukdomsprofil jämfört med populationer som debuterar hos vuxna. Sammantaget är ett ökat förhållande mellan män och kvinnor, en högre förekomst av nefrit och CNS-engagemang, vilket kräver ett mer ihållande behov av steroider och immunsuppressiva läkemedel, och en högre prevalens av progression till njursjukdom i slutstadiet, utmärkande kännetecken för lupus i barndomen.
 
Däremot har en högre prevalens av lungpåverkan, artrit och diskoid lupus rapporterats hos vuxna SLE-patienter. Dessutom kan lupuspatienter i barndomen uppleva en allvarlig negativ inverkan på deras psykosociala och fysiska utveckling, problem som utgör extra utmaningar för vårdgivare. Tillväxtfördröjning, osteoporos, den psykologiska effekten av steroidinducerade förändringar av den fysiska bilden och ofta dålig behandlingsföljsamhet är de problem som måste åtgärdas i pediatriska lupuspopulationer. I den här recensionen jämför vi de epidemiologiska, kliniska och laboratoriemässiga egenskaperna och behandlingsalternativen för lupus med debut i barndom och vuxen, och kommenterar tillämpligheten av de instrument som mäter aktivitet, svårighetsgrad och kumulativa sjukdomsskador vid sjukdomar som debuterar i barndomen. Dessutom lyfter vi fram speciella problem för pediatriska lupuspatienter, och diskuterar betydelsen av övergången från pediatrisk till vuxenreumatologisk vård.

Systemisk lupus erythematosus (SLE) är en autoimmun reumatisk sjukdom som orsakas av samspelet mellan flera miljömässiga, immunologiska och genetiska faktorer, vilket orsakar inflammation och så småningom skada i ett brett spektrum av organ och system. Dess prevalens varierar från cirka 40 fall per 100 000 individer i kaukasier till mer än 200 fall per 100 000 individer bland svarta människor. I likhet med andra autoimmuna sjukdomar är den vanligare bland kvinnor, hos vuxna med en faktor 9.[1,2] Även om den huvudsakligen är en sjukdom hos kvinnor i fertil ålder, är dess prevalens inte begränsad till denna population. Totalt förekommer 15–20 % av fallen hos barn under 16 år. Även om det har gjorts begränsade studier som direkt jämförde SLE (cSLE) från vuxen och barndom (tabell 1), har det föreslagits att pediatriska lupuspatienter har ett mer aggressivt sjukdomsförlopp och en ökad frekvens av mer ovanliga initiala kliniska presentationer jämfört med deras vuxna motsvarigheter.[3–10] Skillnader i serologiska och autoantikroppsprofiler för barn och vuxna med SLE har också beskrivits. Lupus kan vara livshotande när större organ påverkas; men i de flesta fall leder det till kroniskt försvagande ohälsa. Sålunda är sjukdomens inverkan på tillväxt och utveckling, och dess effekter på barns psykosociala anpassning, viktiga frågor som måste behandlas av vårdgivare.
I den här recensionen jämför vi de kliniska och serologiska profilerna för pediatriska och vuxna SLE-patienter, och kommenterar även möjliga avvikelser i de underliggande immunologiska abnormiteterna. Vi fokuserar också på giltigheten av etablerad klassificering, sjukdomsbedömning och resultatkriterier hos pediatriska lupuspatienter. Slutligen diskuterar vi olika terapeutiska alternativ som gäller för de två populationerna, och lyfter fram eventuella särskilda överväganden som är specifikt tillämpliga på barn och ungdomar med lupus.

En av de största svårigheterna med att jämföra data från publicerade studier om cSLE är bristen på enighet om definitionen av ett "barn", med gränsen för inkludering som ett "barndomsdebut" som varierar mellan 14 och 20 års ålder. [1–8] Eftersom sjukdomsuttryck i SLE påverkas av miljöfaktorer och skiljer sig mellan ras och etniska grupper, är det vid jämförelser också viktigt att använda kohorter av vuxna och barn med SLE från liknande bakgrunder. Dessutom remitteras juvenila SLE-patienter undantagslöst till vuxenkliniker och behandlas därför av olika läkare när deras ålder överstiger en viss gräns, vilket kan göra deras långtidsinskrivning till studier problematisk eller alternativt förvirra studierna de deltar i. Trots dessa begränsningar, vissa slutsatser om epidemiologiska skillnader mellan vuxen- och barnsjukdomar kan säkert dras. Som redan nämnts, hos cirka 15 % av individer med SLE, börjar sjukdomen före 16 års ålder. Diagnosen lupus är ovanlig före 10 års ålder.[11,12] Medianåldern för diagnos av SLE hos barn är 12,1 år, med förhållandet mellan kvinnor och män som sträcker sig från 2,3:1 till 9:1, beroende på studien .[13–17] I flera serier är förhållandet mellan kvinnor och män hos barn som uppvisar lupus före 12 års ålder 3–5:1, medan detta förhållande för lupus som uppträder i peri- eller postpubertal ålder är cirka 5–7 :1, ungefär samma förhållande som ses hos vuxna.[11] Förekomsten och svårighetsgraden av SLE som debuterar i barndomen varierar mellan olika etniska grupper. Hos kaukasier är förekomsten av lupus debut före 19 års ålder mellan sex och 18,9 fall per 100 000 individer, medan den i pediatriska populationer av afroamerikansk härkomst når 30 fall per 100 000 individer, vilket betonar rasens slående inverkan på rasen. incidensen av lupus (upp till en trefaldig ökning av förekomsten av sjukdomar observeras hos icke-kaukasier), jämförbar med en vuxensjukdom.[12] Yngre ålder, manligt kön, icke-kaukasisk ras, låg socioekonomisk status, nefrit och CNS-sjukdom anses vara riskfaktorer för svår lupus; deras samband med en sämre prognos vid barndoms- eller vuxensjukdom är fortfarande kontroversiell.

Allmänna egenskaper 
Att jämföra de kliniska egenskaperna hos barnsjukdomar och sjukdomar som debuterar i vuxen ålder avslöjar likheter såväl som viktiga skillnader. I allmänhet tenderar barn med lupus att ha mer allvarliga och mer aggressiva sjukdomar än vuxna SLE-patienter, och SLE som debuterar i barndomen uppträder ofta med större organsysteminblandning, inklusive njur- och neuropsykiatrisk (NP) sjukdom.[21,22] Bland de allmänna kliniska egenskaper, konstitutionella symtom, såsom oförklarlig feber, sjukdomskänsla och viktminskning, finns i 40–90 % av fallen och är de vanligaste manifestationerna hos barn och ungdomar med SLE. Dessa symtom, särskilt i samband med en annars oförklarlig anemi och/eller trombocytopeni, bör föranleda en grundlig utredning för lupus i denna åldersgrupp. Artrit (60–70 %) och utslag (40–60 %) är också vanliga kliniska kännetecken för SLE i barndomen; prevalensen är dock lägre än vid vuxensjukdom (80–95 respektive 60–80 %). Raynauds fenomen är mindre vanligt hos barn med lupus och förekommer i 10–20 % av fallen.[1–8] Tvärtom är avaskulär nekros vanligare hos barn än hos vuxna med lupus (10–15 % av fall av lupus i barndomen) .[23] Tabell 2 sammanfattar de huvudsakliga kliniska egenskaperna hos lupus i vuxna och barnpopulationer.
Njursjukdom Nefrit är den primära sjukdomsmanifestationen hos 60–80 % av SLE-patienter som debuterar i barndomen och representerar den viktigaste bestämningsfaktorn för prognos och dödlighet inom denna population.[24,25] En högre frekvens av aggressiv njursjukdom, och därmed en högre krav på steroider och immunsuppressiva läkemedel, har rapporterats bland barn med lupus jämfört med deras vuxna motsvarigheter.[3,4,6] För detta ändamål, en 78% incidens av njursjukdom i barndomen debut lupus jämfört med en incidens på 52% hos vuxna (p < 0,001), med ett högre justerat genomsnittligt systemiskt lupus erythematosusaktivitetsindex (SLEDAI) och en ökad användning av immunsuppressiva läkemedel och steroider hos barn med lupus, rapporterades av Brunner och kollegor i en kohort av 67 pediatriska och 131 vuxna patienter som följdes i 3,5 år.[7] På liknande sätt utvecklade 56 % av barnen mot 37 % av vuxna njursjukdom i den största publicerade kohorten, som inkluderade 795 vuxendebut och 90 barndomsdebuterande lupusfall, med en uppföljning på 16 respektive 13 år. 0,001).[8] Denna studie rapporterade en ökad sannolikhet för att barn uppvisar aktiv sjukdom på alla mått på sjukdomsaktivitet (13 vs 8 %, p < 0,001). Sjukdomsaktiviteten mättes med hjälp av Systemic Lupus Activity Questionnaire (SLAQ) och med Medical Outcomes Study Short Form (PCS)-12. En högre prevalens av dialys bland patienter i barndomen jämfört med deras vuxna motsvarigheter rapporterades också (19 vs 5,7 %; p < 0,001).[9]

Liksom hos vuxna är diffus proliferativ glomerulonefrit den vanligaste abnormiteten hos barn (förekommer i 40–75 % av fallen). Proteinuri (60–70 %) är den vanligaste manifestationen av njursjukdom, följt av mikrosopisk hematuri (40–50 %), högt blodtryck (25 %) och nedsatt njurfunktion.[26] De mest dokumenterade prediktorerna för negativ prognos är njurärrbildning/ökat kronicitetsindex, nedsatt njurfunktion vid presentationen, hypertoni, diffus proliferativ lupusnefrit och nefrotisk proteinuri, och dessa gäller för vuxna och pediatriska lupuspopulationer.[24,27–30] Viktigt är att studier utförda i utvecklingsländer har dokumenterat sämre överlevnadssiffror för pediatrisk lupusnefrit jämfört med utvecklade länder.[31] Trots att det uppvisar ett mer aggressivt förlopp uppvisar pediatrisk lupusnefrit endast något minskad 5-års överlevnad jämfört med vuxensjukdom (45–95 respektive 70–95 %) beroende på etnicitet, patientval och svårighetsgraden av njursjukdom vid presentation, en diskrepans som kan bero på bristen på studier som direkt jämför njuröverlevnaden mellan de två populationerna (tabell 3).[24–31]
Mukokutana manifestationer Mukokutana manifestationer är också vanliga hos barn med lupus. Utslag (40–60 %), ljuskänslighet (35–50 %) och munsår (20–30 %) verkar vara lika vanliga hos barn och vuxna, medan alopeci tenderar att vara vanligare hos vuxna än hos barn (20–55). vs <30 % respektive). Vaskulitisk inblandning av den hårda gommen kan åtfölja malarutslag av pediatrisk lupus, och detta används ofta som ett bekräftande tecken för att diagnostisera lupus när diagnosen är tveksam. Discoid lupus är ovanligt i barndomen, och de flesta barn som hänvisas till discoid lupus erythematosus visar sig ha systemiska sjukdomsmanifestationer när de ifrågasätts på lämpligt sätt. Ungefär 25 % av barnen med discoid lupus kommer att utvecklas till systemisk sjukdom.[32] De observerade övergångsfrekvenserna för vuxna från diskoid till systemisk sjukdom har rapporterats vara cirka 6 %.

Kardiopulmonella manifestationer Lungpåverkan drabbar hälften av alla patienter någon gång under sjukdomsförloppet och är en del av spektrumet av de uppvisande symtomen hos 4–15 % av patienterna. Det bör noteras att enligt vissa studier kan upp till 90 % av vuxna lupuspatienter och 40 % av barn med SLE utveckla subkliniska lungavvikelser.[34,35] Pleurit som orsakar dyspné är den vanligaste manifestationen i båda grupperna (35–50 %). av vuxna jämfört med 15–40 % av barn) och bilaterala små till måttliga pleurautgjutningar är vanligtvis uppenbara i denna miljö (35 % av vuxna respektive 20 % av barn). Det kliniska spektrumet av parenkymal lungsjukdom är brett och kan inkludera interstitiell lungsjukdom (ILD), diffus alveolär blödning (DAH), akut lupus pneumonit (ALP) och akut andnödsyndrom (ARDS).[36] I en kohort av 60 norska barndomslupuspatienter som studerats under 11 år, var det en 37 % förekomst av onormala lungfunktionstester (PFT) och en 8 % prevalens av onormala högupplösta datortomografifynd utan tecken på ILD, vilket innebär en låg övergång av asymtomatiska funktionella och/eller avbildningsavvikelser till betydande parenkymförändringar i barndomens lupus.[37] I en annan kohort av 157 barndomslupuspatienter som följdes under 20 år i Taipei, var den totala prevalensen av lungsjukdom 57 %, med sjukhusvistelse som kräver lunginfektion som den vanligaste lungabnormaliteten (46 % av fallen), vilket indikerar vikten av snabb identifiering. och behandling av infektion hos lupuspatienter som utvecklar luftvägssymtom, speciellt vid immunmodulerande och/eller högdos steroidbehandling. Samma studie rapporterade en 14% övergripande prevalens av lupus pneumonit, en 10% prevalens av lungblödningar och en 4% prevalens av ILD. Positiva anti-dsDNA-antikroppar vid diagnos var associerade med lungkomplikationer.[38] Ett restriktivt mönster av lungdysfunktion, med karakteristiskt reducerad diffusionskapacitet, som inte nödvändigtvis korrelerar med symtom eller med andra sjukdomsmanifestationer, är den vanligaste abnormiteten hos lungfunktionstest hos både vuxna och barn med SLE.[34,37] Prevalensen av lungartärer. hypertoni (PAH) hos patienter med lupus är i stort sett okänd, men har rapporterats till ungefär 6–15 % hos vuxna patienter, hos vilka det oftast är förknippat med Raynauds fenomen.[36] Det har gjorts mycket få studier som behandlar prevalensen av PAH i cSLE, som rapporteras till ungefär 4–8 % med transthorax ekokardiografi.

Perikardit, myokardit och mild valvulär dysfunktion är varierande symtomatiska i båda populationerna.[39] Totalt utvecklar 10–15 % av barnen och 20–25 % av vuxna kliniskt påvisad myokardit eller perikardit. Hjärttamponad är en mycket sällsynt komplikation (~2,5 % i båda populationerna).[40] Valvulära avvikelser, arytmier/ledningsfel och kardiomegali är inte ovanliga. Det bör noteras att för tidig åderförkalkning är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos vuxna lupuspatienter, och Framingham-baserade beräknade riskpoäng för kardiovaskulär sjukdom (CVD) underskattar den verkliga risken för hjärt-kärlsjukdom hos patienter med SLE.[41] Till stöd för detta, i en retrospektiv studie, Esdaile et al. fann att även efter korrigering för alla traditionella riskfaktorer hade patienter med SLE en 10 gånger högre risk för kranskärlssjukdom (CAD) och en sju gånger högre risk för stroke jämfört med deras köns- och åldersmatchade motsvarigheter.[42] Rahman et al. fann att patienter med SLE som utvecklade CVD hade färre och mindre allvarliga traditionella riskfaktorer än patienter i liknande ålder utan SLE som utvecklade CVD.[43] Enligt en studie av Gazarian och kollegor uppvisar pediatriska lupuspatienter en anmärkningsvärt hög förekomst av asymtomatisk myokardischemi (16%).[44] En studie av 157 patienter, som utformades för att beskriva och bedöma förekomsten av hjärt- och lungsjukdom i juvenil lupus, rapporterade att förekomsten av etablerad CAD var cirka 4 %, medan atriell/ventrikulär hypertrofi och kongestiv hjärtsvikt förekom hos 11,5 och 7,5 %. av patienterna, respektive.[37] I en kohort av 137 pediatriska lupuspatienter var prevalensen av lipidavvikelser 100 %, med ökade lågdensitetskolesterolnivåer uppenbara hos patienter med hög sjukdomsaktivitet som kräver höga doser av steroider, och onormala triglyceridnivåer var mestadels kopplade till proteinuri i nefrotisk område.[45] ] Huruvida den kumulativa effekten av traditionella riskfaktorer, såsom arteriell hypertoni, hyperinsulinemi, förhöjda nivåer av homocystein, förlängd kortikosteroidexponering och överdriven inflammation eller andra ännu oidentifierade orsaker, är ansvariga för den ökade CVD-bördan hos lupuspatienter är fortfarande osäkert. Olika faktorer kan gälla i den vuxna och pediatriska åldersgruppen. Statinernas roll för primärprevention i båda grupperna undersöks.
Neuropsykiatrisk lupus Prevalensen av NP-engagemang vid SLE varierar från 15–90 % beroende på diagnostiska kriterier och patientval, med kliniska symtom som varierar från lindrig kognitiv funktionsnedsättning till svåra neurologiska och psykiatriska inslag som psykos, stroke och kramper. NP-engagemang har rapporterats vara den tredje vanligaste dödsorsaken inom den pediatriska lupuspopulationen (dödligheten är ungefär 25 %), och den är vanligare bland pediatriska lupuspatienter (20–45 %) jämfört med den vuxna lupuspopulationen (10 %) –25 %).[48–51] NP-händelser inträffar vanligtvis inom 1 år efter sjukdomsdebut; dock kommer 30% av barn med lupus att utveckla neurologisk sjukdom senare.[52] Psykos med synhallucinationer är ett kännetecken för NP-SLE-engagemang i pediatriska populationer (12–40 %), med anfall (20 %) och antifosfolipidantikroppsassocierad unilateral chorea är de vanligaste neurologiska tecknen. Kognitiv dysfunktion och humörstörningar är också relativt vanliga vid NP barndomsdebut SLE. Även om huvudvärk är frekvent (50–75 % av fallen), är prevalensen av den verkliga "lupushuvudvärken", det vill säga en huvudvärk förknippad med intrakraniell patologi av SLE, fortfarande i stort sett okänd. Viktigt är att MRT-skanning kan vara normal i upp till 50 % av fallen av barn med psykos, och elektroencefalografi är endast till hjälp i närvaro av anfall. Autoantikroppsprofilen kan vara ett användbart verktyg för att bedöma NP-inblandning hos pediatriska patienter. Antifosfolipidantikroppar har associerats med huvudvärk, cerebrovaskulära olyckor och transversell myelit, och antikardiolipinantikroppar har associerats med CNS-vaskulit, kognitiv försämring och psykos. Antiribosomala P-antikroppar har föreslagits som en surrogatmarkör för CNS-sjukdom, särskilt depression och psykos, men de kan sakna specificitet. Sambandet mellan antifosfolipidantikroppar och anfall som har dokumenterats i vuxenstudier gäller i allmänhet inte för pediatriska populationer, även om prevalensen av dessa antikroppar kan vara högre än den som hade dokumenterats i vuxna serier.

Studier på vuxna som använder falldefinitionerna från American College of Rheumatology (ACR) har tillsammans rapporterat ett brett spektrum av huvudvärk (39–61 %), kramper (8–18 %), cerebrovaskulär sjukdom (2–8 %) och kranialneuropati (1,5 %). –2%) som de vanligaste fynden av NP lupus. Spännvidden i förekomsten av humörstörningar och kognitiv dysfunktion är 12–75 % respektive 5–40 % (kanske på grund av metodologiska skillnader i deras bedömning), och inga exakta slutsatser kan därför dras om deras exakta prevalens.[55] Små foci av hög signal koncentrerad i subkortikal och/eller perivetrikulär vit substans är de vanligaste avbildningsfynden vid MRI-skanningar av hjärnan, medan minskade corpus callosum och cerebrala volymer har korrelerats med sjukdomens varaktighet och kognitiv försämring.[56] På senare tid har magnetisk resonansspektroskopi (MRS) avslöjat neurometabola abnormiteter, även i vit och grå substans som verkar normala vid konventionell MRI, och dessa kan korrelera med kognitiv försämring även i frånvaro av aktiv NP-SLE. Å andra sidan kan enkelfotonemissionsdatortomografi (SPECT)-skanning visa sig vara en användbar avbildningsmodalitet för att bedöma aktiv NP-sjukdom hos vuxna och barn med SLE.

Hematologiska abnormiteter och antifosfolipidsyndromet 
Autoimmun trombocytopeni förekommer i 15 % av fallen hos vuxna och barn med lupus. Det har uppskattats att 20–30 % av barn med idiopatisk trombopen purpura (ITP) och positiva antinukleära antikroppar (ANA) så småningom kommer att utveckla lupus.[58] Emellertid är anemi, vanligtvis anemi vid kronisk sjukdom, och leukopeni (särskilt lymfopeni) vanligare i alla åldersgrupper, medan neutropeni är mindre frekvent.
Primärt antifosfolipidsyndrom (APS) utvecklas sällan till lupus hos vuxna (8 % progressionshastighet i en serie av 128 patienter som följdes upp i 9 år), även om det finns mycket begränsade data om det långsiktiga resultatet av pediatrisk APS.[ 59] Även om sambandet mellan patogena antifosfolipidantikroppar och kliniska manifestationer är tydligast hos vuxna patienter med primär APS, finns det inga större skillnader i de kliniska egenskaperna mellan dessa patienter och patienter med underliggande SLE. De mest framträdande kliniska dragen hos APS hos vuxna inkluderar venös trombos (29–55 %), lungemboli (15–30 %) och, mindre vanligt, arteriell trombos som påverkar hjärnan (50 % av arteriell trombos), kransartärer (27 % arteriella händelser) eller andra på annat sätt sällan påverkade kärlbäddar, såsom artärerna subclavia, njure, pedal, mjält och ögon. Graviditetsförlust under fosterperioden (≥10 veckors graviditet) förekommer också ofta hos kvinnor med APS. De proteaniska manifestationerna av APS hos barn inkluderar primärt immunologisk trombocytopeni och anemi, återkommande venös (60 %) och arteriell (30 %) trombos och CNS-manifestationer (16 %), främst stroke och chorea. Jämfört med vuxna uppvisar barn med sekundär APS också en högre sannolikhet att utveckla venösa (vs arteriella) tromboser, hudsjukdomar och nervologiska komplikationer.[60] Livedo reticularis, hjärtklaffssjukdom och pulmonell hypertoni är mindre vanliga hos barn än hos vuxna med APS.[61] Pediatriska patienter med sekundär APS tenderar att vara äldre och uppvisa en högre frekvens av venösa kontra arteriella trombotiska händelser associerade med hud och hematologiska manifestationer jämfört med barn med primär APS.[60] Flera studier av vuxna med SLE har identifierat närvaron av APS som en viktig prediktor för irreversibel organskada och död, ett fynd som ännu inte har bekräftats i pediatriska lupuspopulationer.

Mindre vanliga manifestationer 
En högre prevalens av mer ovanliga manifestationer av SLE, såsom gastrointestinala händelser med intestinal vaskulit och pankreatit, har beskrivits hos pediatriska lupuspatienter. Vi har rapporterat en ökad prevalens av biopsibekräftad antikroppspositiv autoimmun leversjukdom med glatt muskulatur som framför allt föregick sjukdomsdebuten hos 9,8 % av patienter med juvenil lupus jämfört med 1,3 % av vuxna (p < 0,001). Intressant nog uppvisade alla barn histologiska förändringar i överensstämmelse med autoimmun hepatit, medan, bland vuxna, en variabel autoantikroppsprofil dokumenterades, med en patient som uppvisade histologiska tecken på primär biliär cirros.[63]
Bedömning av sjukdomsaktivitet, sjukdomsallvarlighet och kumulativa sjukdomsskador vid SLE i barndom och vuxen Färre patienter dör av lupus och det finns en generellt ökad livslängd. Femårsöverlevnaden har ökat till 90 % i både barndom och vuxen SLE, även med hänsyn till etniska grupper eller socioekonomiska skillnader i olika studier. Detta faktum, och de framväxande och växande nya behandlingsalternativ som finns tillgängliga, betyder att mätning av aktiviteten och svårighetsgraden av sjukdomen har blivit allt viktigare. Dessutom är det viktigt att använda objektiva index för att beräkna kumulativ sjukdomsskada eller för att identifiera behandlingskomplikationer för att bedöma sjuklighet över studier och i olika centra. För detta ändamål har standardiserade mått på sjukdomens aktivitet, svårighetsgrad och skador fastställts och validerats för både vuxna och barnpopulationer.

SLEDAI, British Islet Lupus Assessment Group Index (BILAG), European Consensus Lupus Activity Measure (ECLAM) och Systemic Lupus Activity Measure (SLAM) är de mest accepterade måtten för att bedöma sjukdomsaktivitet hos vuxna med SLE. I en studie utförd av Brunner och kollegor följdes 35 lupuspatienter i barndomen upp under 4 år, och SLEDAI, BILAG och SLAM sjukdomsaktivitetsindex testades för deras tillförlitlighet, giltighet och lyhördhet (dvs. känslighet för förändring). Författarna drog slutsatsen att alla tre mått på sjukdomsaktivitet är mycket känsliga för kliniska förändringar hos barn, med ingen som visar en övergripande överlägsenhet.[64] På senare tid har medlemmarna i Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO) beskrivit en uppsättning svarskriterier för användning i prövningar av terapier för barn med SLE. Den slutliga kärnuppsättningen av kriterier inkluderade en läkares globala bedömning av sjukdomsaktiviteten, globalt mått på sjukdomsaktivitet, 24-timmars proteinuri, föräldrars globala bedömning av patientens övergripande välbefinnande och en hälsorelaterad livskvalitetsbedömning, som var statistiskt validerade. som kliniskt och vetenskapligt relevant.[65] En besvikelse inkluderade denna grupp inte analys av BILAG-systemet. Enligt vår erfarenhet har BILAG aktivitetsindex, som mäter aktivitet och särskiljer åtta olika system eller organ och dokumenterar partiella förbättringar eller försämringar, visat sig vara det mest användbara instrumentet för att vägleda kliniska beslut. Den fångar förändring på ett sätt som globala poäng inte gör. Således är globala poäng mycket "svarta eller vita"; till exempel, om en patient har artrit kommer de att få samma antal poäng oavsett om problemet blir bättre eller värre. BILAG skiljer på ett viktigt sätt mellan partiell förbättring eller försämring.

Systemic Lupus International Collaborative Clinics (SLICC)/ACR Damage Index (SDI) registrerar skador i 12 organ och organsystem, med en poäng som sträcker sig från 0 till 47, och för att ett föremål ska kunna godkännas som skadat måste det vara ihållande närvarande i minst 6 månader. Det har visat sig vara ett giltigt och tillförlitligt instrument för att bedöma permanent skada i vuxna SLE-populationer. Viktigt är att njur- och lungpoäng har visat sig vara prediktorer för ogynnsamma resultat.[66] Rahman et al. visade att tidig skada mätt med SDI-poäng 1 år efter diagnos var associerad med ökad dödlighet i en prospektiv studie av 230 patienter som följdes upp i mer än 10 år (25 % av de med initial SDI-skada dog inom 10 år jämfört med med 7,3 % av dem utan initial SDI-skada; p = 0,0002).[67] Total sjukdomsaktivitet över tid har den största inverkan på utvecklingen av total skada, vilket påvisats av Stoll et al. i en longitudinell studie av 133 vuxna lupuspatienter som följdes prospektivt i 4,6 år.[68] Analogt med vuxenstudier har pediatriska studier avslöjat ett samband mellan kumulativ sjukdomsaktivitet över tid och skada, vilket bekräftar giltigheten av användningen av SDI-poängen för SLE i barndomen.[11,69] Men som diskuterats på andra ställen gör SDI det. inte fånga upp vissa problem som är unika för barn (t.ex. försenad tillväxt). Dessutom kan bedömningen av skador i barndomen också försvåras av barns förmåga att återhämta sig och regenerera i högre grad än vuxna, vilket är fallet med (tidig) avaskulär nekros eller osteoporos, som båda kan vara reversibla när bättre kontroll av sjukdomen och återställande av den normala tillväxtprocessen har uppnåtts.[70] Med tanke på dessa faktorer har en modifierad version av SDI som inkluderar ytterligare kriterier som tillväxtfel och försenad pubertet föreslagits men som kräver ytterligare validering och förbättring.

Immunologiska profiler av barndom kontra vuxen-debut Lupus
Ingen laboratorieegenskap hos SLE hos barn eller vuxna särskiljer sjukdomen unikt i olika åldrar. Hos både vuxna och barn föreslås diagnosen starkt av konstellationen hypergammaglobulinemi, anemi, leukopeni, trombocytopeni, hypoalbuminemi, ökad erytrocytsedimentationshastighet och ett positivt ANA-test.
De flesta studier har inte visat någon skillnad i prevalensen av ANA mellan lupuspatienter som debuterar i vuxen och i barndomen. Vi dokumenterade en högre prevalens av anti-dsDNA-antikroppar hos barn med SLE (85 vs 54%; p < 0,001), [4] ett fynd som dock inte bekräftades i vissa andra studier som direkt jämförde de serologiska profilerna för vuxna och barn med SLE.[3,6] Antikroppar mot ribosomalt P-protein, som tidigare har varit inblandade i SLE-associerad psykos och depression, har visat sig vara vanligare i barndomsdebut jämfört med vuxensjukdom (12–15 vs 40) %).[73] Antineuronala, antifosfolipidantikroppar och anti-Sm-antikroppar kan också förekomma oftare vid SLE som debuterar i barndomen. Låga C3-nivåer verkar också vara vanligare vid lupus som debuterar i barndomen.
Intressant nog rapporterade en nyligen genomförd klusterautoantikroppsanalys genomförd i Toronto en ökad förekomst av anti-U1RNP och anti-Sm antikroppar i icke-kaukasiska populationer. Samma studie identifierade tre kluster av autoantikroppar (anti-dsDNA, anti-dsDNA+antichromatin+antiribosomalt P+anti-U1 RNP+anti-Sm+anti-Ro+anti-La och anti-dsDNA+anti-RNP+anti-Sm ) associerar med olika kliniska förlopp (lindrig sjukdom utan större organinblandning, hög frekvens av nefrit/serosit/hemolytisk anemi respektive NP-sjukdom/nefrit).

Terapier
Lupus är förknippat med kronisk sjuklighet och ökad risk för dödlighet, och har ett oförutsägbart förlopp. Dessa egenskaper understryker behovet av långsiktig övervakning. Även om det i stort sett liknar varandra, har vissa aspekter av hanteringen en annan betoning hos barn med lupus. Eftersom lupus som debuterar i barndomen ofta är en aggressiv sjukdom med högre förekomst av njur- och CNS-sjukdomar, kan behovet av höga doser steroider vara vanligare än hos vuxna. Bortsett från att ge upphov till oro för för tidig åderförkalkning, sekundär osteoporos och tillväxtfördröjning, kan detta krav ha en avsevärt negativ inverkan på barns och ungdomars fysiska och psykosociala utveckling. Data från vuxenstudier kan inte säkert extrapoleras till unga patienter.

Immunsuppressiva medel initieras när betydande risker för organskada dvs närvaron av biopsibevisad diffus glomerulonefrit eller akut CNS-sjukdom) uppfylls. Liksom för vuxna, när långvariga steroidbehov med doser över 0,3 mg/kg/dag behövs, rekommenderas också immunsuppressiva medel, oftast azatioprin (för dess gynnsamma säkerhetsprofil). Brunner och kollegor och Hersh och kollegor visade att steroider användes hos 97–100 % av barn med lupus jämfört med 72–90 % av vuxna lupuspatienter (p < 0,001), och att pediatriska lupuspatienter behövde mer immunsuppressiva läkemedel jämfört med sina vuxna motsvarigheter.[7,8] Att följa behandling är ett vanligt problem i pediatriska lupuspopulationer.[75] Fetma, hämmad tillväxt, striae och hirsuitism är de främsta farhågorna hos patienter inom dessa åldersgrupper, vilket inte ovanligt leder till behandlingsavbrott och därmed behandlingsmisslyckanden.

Lupus nefrit
Det är nu allmänt accepterat att behandling av lupus nefrit kräver en initial fas av intensiv induktionsterapi följt av en längre period av mindre intensiv terapi (dvs underhållsfas). 10-åriga uppföljningsdata från Euro-Lupus Nephritis Trial visade jämförbar effekt av låg- och högdos cyklofosfamid (CYC) induktionsregimer, och den förra kan gynnas som ett mindre giftigt, om än ett lika effektivt terapeutiskt tillvägagångssätt. .[76–78] Hos vuxna tyder data från nyligen genomförda randomiserade kliniska prövningar på att mykofenolatmofetil (MMF) som induktionsregim är minst lika bra som intravenös CYC när det gäller effektivitet och säkerhet, och att det kan vara ett bättre alternativ för svarta patienter med lupusnefropati. Det finns preliminära data som tyder på att kombinationen av MMF med takrolimus kan uppvisa en extra fördel jämfört med CYC; påståenden om effekt överlägsen CYC behöver dock bekräftas. När det gäller underhåll av remission finns det några bevis som tyder på att MMF är överlägset kvartalsvis CYC och är likvärdigt med azatioprin, även om resultaten från stora randomiserade studier väntas för att klargöra dess roll. Säkerheten för MMF hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion har inte dokumenterats.[77,78] Det har nyligen visats att rituximab (RTX), en chimär monoklonal antikropp från människa/mus mot CD20+ B-celler, kan vara effektiv i refraktära fall av lupusnefrit eller i fall av toxicitet mot konventionella regimer vid SLE hos vuxna.[79–82] Effekten och säkerheten av kombinationen av MMF med RTX för återfall av lupusnefrit har ännu inte dokumenterats i långtids randomiserade studier.

Prospektiva, randomiserade kontrollstudier som jämför effektiviteten och säkerheten för de ovannämnda regimerna vid pediatrisk lupusnefrit saknas i allmänhet. Hittills finns det ingen studie som dokumenterar en ökad frekvens av allvarliga biverkningar, såsom livshotande infektioner, hemorragisk cystit eller sekundär neoplasi, hos barn jämfört med vuxna som får månatliga pulser av CYC. Faktum är att för tidig äggstockssvikt är vanligare hos äldre kvinnor (>32 år gamla) som exponeras för CYC, och minskade progesteronnivåer åtföljda av en minskad follikelreserv är oftast förknippad med sjukdomen i sig hos unga patienter.[84] Rädsla för livshotande infektioner, sekundär neoplasi och ovariesvikt kan dock leda till att patienter eller deras föräldrar vägrar CYC-baserade regimer. I ett försök att övervinna hindret för CYC-inducerade biverkningar, kan ett fyrfaldigt terapiprotokoll användas, även om det återigen inte finns några randomiserade data som stödjer dess generaliserade användning.[85] Hittills har den enda studien som jämförde MMF med CYC för induktion av remission vid lupusnefrit hos barn visat överlägsenhet av den förra för klass III nefropati. [75–86] Men trots att MMF visade effekt vid membrannefropati misslyckades MMF att dämpa sjukdomsprogression hos barn. patienter med klass IV nefrit.[87] Inga studier som jämför MMF med azatioprin för upprätthållande av remission i pediatriska lupuspopulationer har utförts. Fujinaga et al. visade att MMF var fördelaktigt för att upprätthålla remission hos japanska pediatriska lupuspatienter med alla former av nefrit som följdes upp i 27,5 månader.[88] Azatioprin eller MMF kan användas som underhållsbehandlingar, men ytterligare studier behövs för att dokumentera överlägsenheten hos den ena mot den andra. Liksom hos vuxna är RTX ett terapeutiskt alternativ hos pediatriska patienter med refraktär lupusnefrit. Efter 3 års uppföljning rapporterar Nwobi och kollegor kliniska och laboratoriemässiga förbättringar hos 93 % av 18 patienter som hade refraktär mot konventionella regimer sjukdom som fick RTX; hur randomiserade, kontrollerade studier än krävs för att fastställa dess långsiktiga effekt och säkerhet i pediatriska populationer.

CNS-sjukdom 
Att känna igen och behandla CNS-engagemang är en stor diagnostisk och terapeutisk utmaning hos patienter med SLE. Det finns inga adekvata randomiserade, kontrollerade data för att vägleda behandlingen av denna heterogena komponent av lupus. Hos vuxna kan milda NP-manifestationer endast behöva symtomatisk behandling. Trombotiska manifestationer, särskilt i närvaro av APS, kräver antikoagulantbehandling. Allvarliga diffusa CNS-manifestationer, såsom generaliserade anfall, akuta förvirringstillstånd, humörstörningar och psykoser, kräver i allmänhet höga doser av pulserande intravenösa kortikosteroider, med tillägg av intravenös pulsad CYC om patienten är refraktär – det vill säga om ett adekvat svar inte är uppnås inom 3–5 dagar efter behandling – även om vissa experter förespråkar ab initio användning av pulsad intravenös CYC som en förstahandsregim i denna miljö. Patienter med diffusa eller fokala neurologiska syndrom, inklusive till exempel demyeliniserande syndrom, transversell myelit, chorea, kramper och kognitiv dysfunktion, kan få hjälp av långvarig antikoagulering om det finns tecken på ihållande förhöjda nivåer av antifosfolipidantikroppar.[89] Det har ännu inte gjorts någon stor kontrollerad studie av behandlingen av pediatrisk CNS-sjukdom. Fallserien tyder på att enbart steroider utan samtidig användning av immunsuppressiva läkemedel (särskilt CYC) kan vara associerade med ett sämre resultat vid pediatrisk neurolupus.[90,91] Resultaten av dessa studier tyder på att betydande CNS-inblandning hos barn bör behandlas med en kombination av höga doser steroider med ett immunsuppressivt medel, såsom azatioprin av CYC, i fallet med allvarligt organiskt hjärnsyndrom eller psykos som kräver sjukhusvård, men ytterligare studier och en allmän konsensus behövs för att fastställa de rätta terapeutiska metoderna för NP-inblandning i barn med lupus.[53] Det finns få bevis som tyder på användningen av MMF hos någon av de vuxna med NP-lupus i barndomen.

Andra sjukdomsmanifestationer Högdossteroider representerar grundpelaren i behandlingen av hematologiska manifestationer av både vuxen- och barndomsdebut lupus, med azatioprin, MMF, ciklosporin och CYC föreslagna som andrahandsmedel för refraktär sjukdom. Preliminära bevis tyder på att utarmning av B-celler med RTX är säker och effektiv för autoimmun trombocytopeni och autoimmun hemolytisk anemi vid pediatrisk SLE, jämförbart med sjukdomar som debuterar hos vuxna.[92] Svår refraktär kardiorespiratorisk vuxensjukdom kan också svara på RTX, även om det inte finns några data om dess användning vid barnsjukdomar i detta sammanhang.[93] EXPLORE-studien är en fas II/III-studie som utvärderade effektiviteten och säkerheten av RTX jämfört med placebo under 52 veckor hos 257 patienter från 16 till 75 år med måttlig till svår aktiv extrarenal SLE. Tyvärr observerades inga statistiskt signifikanta skillnader mellan RTX och placebo och inga skillnader vid analys av BILAG-indexresultaten, med antingen area under kurvan (AUC) för total aktivitet eller landmärkeanalyser av kliniska svar med olika definitioner.[94] Det finns dock en växande optimism för att rikta in sig på B-celler vid behandling av både barndoms- och vuxendebut SLE, trots misslyckandet i EXPLORER-studien, som mycket väl kan ha misslyckats på grund av de ganska höga doser av samtidiga steroider som var tillåtna.
Nya verktyg blir tillgängliga för immunmodulering, till exempel anti-B-cell-mål, såsom anti-CD22, anti-BAFF, toleragenmolekyler specifika för autoreaktiva B-celler (LJP394) och peptidvaccination, som har möjlighet till ökad effekt och lägre toxicitet än för närvarande använda immunsuppressiva behandlingar; deras användning i både vuxna och barndoms SLE-populationer kräver dock ytterligare dokumentation.

Specifika problem för SLE som debuterar i barndomen
SLE-debut i barndom och ungdom är fortfarande en allvarlig och förödande sjukdom, vilket indikeras av den höga SLE-relaterade skadan, som når 40 % mätt med SDI och Child Health Related Quality of Life (CHQ)-index. Läkare som är involverade i vården av dessa åldersgrupper måste möta flera utmaningar, allt från svårighetsgraden av sjukdomen i sig, till den kumulativa behandlingstoxiciteten och de psykosociala konsekvenserna av en allvarlig kronisk sjukdom på känslomässigt omogna individer som precis har börjat formulera sitt självbegrepp. Erkännande av de speciella överväganden som relaterar till pågående fysisk och emotionell tillväxt påverkar direkt valet av behandling och sannolikheten för framgång.

Vissa ungdomar upplever långa perioder av sjukdom innan de får lämplig behandling. Olämpliga remisser till psykiatriker (på grund av humörsvängningar, viktminskning, svaghet och konstitutionella symtom som är de vanligaste manifestationerna av sjukdomen i denna åldersgrupp), onödiga diagnostiska procedurer, långvariga svårigheter med inlärningsaktiviteter och en avsevärt ökad risk för organinblandning och skador representerar alla skadliga konsekvenser av långa diagnostiska förseningar.[95,96]
Konsekvenserna av både kortvarig (t.ex. utseendeförändringar) och långvarig kortikosteroidbehandling, som ofta behövs vid SLE-debut i barndomen, kan ha negativa effekter på ungdomars fysiska och psykosociala utveckling. Långsiktiga fysiska förändringar kan inkludera fetma, hämmad tillväxt, försenad pubertet, striae och hirsuitism. Dessa problem har visat sig påverka följsamheten till behandling negativt hos upp till 50 % av patienterna.[97]
Försenad pubertet har dokumenterats hos 11 % av patienterna med SLE i barndomen och kan tillskrivas antingen effekterna av behandling eller hypotalamus dysregulation på grund av kronisk sjukdom.[72] Osteoporos i cSLE härrör från kronisk inflammation, pubertetsfördröjning, ihållande steroidadministrering och frivillig minskad solexponering. Konsekvenserna på benmassaindex (BMI) är betydande i denna åldersgrupp, eftersom BMI hos friska barn ökar med 14 % under puberteten och når sin topp vid 18 års ålder. Viktigt är att en studie av 70 juvenila SLE-patienter med en sjukdomslängd på 10,8 ± 8,3 år avslöjade en signifikant minskning av bentätheten, vilket korrelerade med manligt kön och användning av kortikosteroider.[98] En nyare studie av Silverman och kollegor rapporterade en 37,5 % incidens av osteopeni och en 20 % incidens av osteoproros, som är associerad med immunsuppressiv behandling, kortikosteroidanvändning och nefrit hos 64 patienter med juvenil lupus.[99] Användningen av bifosfonater för optimalt förebyggande av benförlust hos barn är fortfarande kontroversiellt på grund av oro för deras varaktiga fixering på det växande benet och deras förmodade extraskelettavlagring (t.ex. i kransartärerna), vilket kan förvärra åderförkalkning, ett stort problem vid SLE patienter.

Både sjukdomen i sig och användningen av immunsuppressiva läkemedel har varit relaterade till för tidig gonadsvikt. En 3-årig kohortstudie visade att även om prematur ovariesvikt var sällsynt, hade 30 % av de unga kvinnorna, särskilt de som fått en kumulativ dos på 21 g CYC, en allvarlig minskning av sin äggstocksreserv.[100] Risken för för tidig gonadsvikt och rädslan för sterilitet kan leda till att unga patienter skjuter upp behandlingen med CYC; CYC verkar dock ha mindre gonadal toxicitet när det ges till yngre patienter. Lupus i minoritetspopulationer: Nature via Nurture (LUMINA) studie identifierade sjukdomsaktivitet och texansk-spansktalande etnicitet som prediktorer för en kortare tid till för tidig gonadsvikt och bekräftade sambandet mellan CYC-relaterad gonadal toxicitet och äldre ålder.[101] Manliga ungdomar med SLE har en ännu högre risk för infertilitet än kvinnor; dock är lagring av manliga könsceller före kemoterapi en allmänt accepterad och använd metod för att bevara fertiliteten i denna population.[102]
Den hälsorelaterade livskvalitetspoängen (HRQL) representerar ett stort problem hos patienter med juvenil SLE eftersom det är direkt relaterat till organskador. En studie som undersökte CHQ hos 297 unga SLE-patienter har visat att de hade sämre HRQL jämfört med friska kontroller i både fysiska och psykosociala domäner, med njur- och muskuloskeletala skador som de parametrar som mest framträdande påverkade deras fysiska hälsa.[72] Tabell 4 sammanfattar förekomsten av de viktigaste lupuskomplikationerna som påverkar fysisk och psykosocial hälsa hos unga patienter.
Den övergripande prognosen för SLE i barndomen har markant förbättrats under de senaste decennierna. Tioårsöverlevnaden för barn med SLE överstiger nu 90 % och är jämförbar med vuxna SLE-patienter. De huvudsakliga sjukdomsrelaterade dödsorsakerna är akuta kardiovaskulära och hematologiska händelser, som oftast förekommer hos patienter med kronisk njursvikt. Infektioner är också viktiga orsaker till både sjuklighet och mortalitet hos pediatriska såväl som vuxna lupuspatienter. Sekundära neoplastiska sjukdomar som non-Hodgkins lymfom och lungcancer, som är vanliga dödsorsaker hos vuxna, är dock inte vanliga i pediatriska lupuspopulationen.

Övergången från pediatrisk, där prioriteringar är inriktade på tillväxt, utveckling och familjeproblem, till vuxeninriktad sjukvård, där oberoende, yrkesuppgifter och reproduktionsfrågor är de största problemen, kräver en lämplig förberedelseperiod, som kan innefatta delade/förändrade konsultationer av vuxen/barnreumatologer på barn- och vuxenklinikerna och ett noggrant koordinerat multidisciplinärt tillvägagångssätt som integrerar en komplex medicinsk berättelse och de känslomässiga förväntningarna hos ungdomen och deras familj.

Expertkommentar och 5-årsvy 
Systemisk lupus erythematosus hos vuxna och barn visar viktiga skillnader med avseende på prevalensen av kliniska och serologiska egenskaper. Sjukdomar som debuterar i barndomen ger dessutom särskilda problem med avseende på behandlingskomplikationer och adherens. De kommande 5 åren kommer att rapporteras om läkemedelsprövningar av en mängd nya biologiska medel som har god potential att minska sjukdomsbördan hos både vuxna och barn med SLE.